The Big Sick vertelt het verrassende, waargebeurde verhaal van de Pakistaanse standup comedian Kumail Nanjiani (die zichzelf speelt) en zijn vriendin Emily (een rol van Zoe Kazan). De twee leren elkaar kennen tijdens een van de optredens van Kumail. Na een one-night stand besluiten de twee elkaar niet meer te zien. Ze blijven elkaar toch zien en zo groeit de relatie. Probleem is alleen dat de ouders van Kumail liever zien dat hij met een Pakistaanse vrouw trouwt.
Nanjiani en zijn vriendin Emily V. Gordon schreven samen het script voor deze film en omdat het hun verhaal is geeft dat meteen iets authentieks. De regie is in handen van Michael Showalter. Een schrijver, acteur en regisseur die veelal televisiewerk doet.